Nederlandse samenvatting van mijn proefschrift

Introductie

Bloedstolling is wonderbaarlijk. Het lichaam zorgt ervoor dat het grootste deel van de bloedingen wordt gestelpt, zonder dat we dat merken. Natuurlijk gaat er ook weleens iets mis: soms blijkt dit systeem niet opgewassen tegen het geweld dat de bloedvaten wordt aangedaan (denk hierbij aan operaties en ongelukken, maar ook aan jarenlange hoge bloeddruk) en ontstaat er wel een ernstige bloeding. Ook het tegenovergestelde gebeurt: dat het bloed gaat stollen terwijl het nog gewoon in het bloedvat zit. Dit kan gevaarlijk zijn. Voorbeelden hiervan zijn een hartinfarct, een herseninfarct en een trombosebeen. Om dat te voorkomen, gebruiken veel Nederlanders bloedverdunners (in medische termen: antistollingsmiddelen). In de afgelopen tien jaar zijn er nieuwe bloedverdunners beschikbaar gekomen. Artsen kunnen nu uit meer medicijnen kiezen voor hun patiënten. In dit proefschrift heb ik onderzocht wat de beste bloedverdunner is voor welke patiënt.

Om antistollingsmiddelen te begrijpen, moeten we eerst weten hoe het bloed normaal stolt. Het lichaam heeft drie “systemen” om ons te beschermen tegen bloedingen. Als eerste is er de wand van de bloedvaten, die zorgt dat het bloed in het bloedvat blijft. Als de vaatwand beschadigd raakt, knijpt het bloedvat samen om het bloed toch zo veel mogelijk binnen te houden. Als het bloed in contact komt met diepere lagen van de bloedvatwand, treden de andere twee systemen in werking. Het eerste, en bekendste, systeem bestaat uit de bloedplaatjes, die met bepaalde eiwitten gaan vastzitten aan de wond. De bloedplaatjes vormen een voorlopig bloedstolsel door aan elkaar te plakken. Het tweede systeem vormt een verstevigend net rondom het voorlopig bloedstolsel. Dat net wordt opgebouwd uit een eiwit dat fibrine heet. De aanmaak van fibrine is het resultaat van een opeenvolging van chemische reacties tussen stollingsfactoren.

Met medicijnen kunnen we het bloed minder goed laten stollen, om trombose te voorkomen. Dat kunnen we doen op het systeem van de bloedplaatjes, maar in dit proefschrift gaat het vooral over het tweede systeem; van het verstevigende net. We hebben daarvoor twee groepen medicijnen: vitamine-K-antagonisten (VKA’s) en directe orale anticoagulantia (DOAC’s; de nieuwe medicijnen van de inleiding). VKA’s zorgen ervoor dat er minder stollingsfactoren worden aangemaakt; DOAC’s zorgen dat een specifieke stollingsfactor niet goed werkt. Beide manieren zorgen dat het bloed minder goed kan stollen; dit beschermt tegen trombose maar vergroot de kans op bloedingen.

Vitamine-K-antagonisten worden al decennialang in Nederland gebruikt. Het zijn ingewikkelde medicijnen om te gebruiken: de dosis die iemand nodig heeft verschilt van persoon tot persoon. Ook voor dezelfde persoon kan de dosering sterk wisselen. Trombosediensten begeleiden de behandeling met VKA’s: ze meten het antistollingseffect in het bloed en passen hierop de dosis aan. Het antistollingseffect van VKA’s wordt uitgedrukt in de international normalised ratio, beter bekend als de INR, waarbij een hoge waarde betekent dat het bloed minder goed kan stollen. Om het voordeel (voorkómen van trombose) en het nadeel (risico op bloedingen) in balans te houden, mikken de trombosediensten op een bepaalde INR-bandbreedte of -streefgebied.

Het lukt niet altijd om de INR binnen het streefgebied te krijgen of houden. Als de gezondheidstoestand van patiënten verandert, ze andere medicijnen krijgen, of heel anders gaan eten, heeft dat invloed op de INR. Het is belangrijk dat de INR zo vaak mogelijk binnen het streefgebied ligt: het netto-voordeel van de behandeling is dan het grootst. We kunnen berekenen hoe groot het aandeel van de tijd is dat de INR binnen het streefgebied ligt; we noemen dat de time in therapeutic range (TTR). We kunnen ook kijken naar de mate waarin de INR schommelt. Het is het beste als de INR niet te variabel is.

De DOAC’s zijn makkelijker in het gebruik: een patiënt gebruikt een vaste dosis, één of twee keer per dag. DOAC’s zijn daarbij gemiddeld genomen net zo goed als VKA’s in het voorkomen van trombose. Ze zorgen ook voor minder bloedingen, en worden daarom aangeraden voor vrijwel alle patiënten die nu boezemfibrilleren (een bepaalde hartritmestoornis), een trombosebeen of een longembolie krijgen.

Maar wat moeten de patiënten die nu een VKA gebruiken doen? Kunnen ze beter overstappen op een DOAC, of niet? En hoe -overwegende dat de uitkomsten van behandelingen afhankelijk van de TTR sterk verschillen- beïnvloedt de TTR deze keuzes? Hoe kunnen we ook patiënten die niet over kunnen stappen op een DOAC een betere behandeling geven? In dit proefschrift beschrijf ik de onderzoeken die ik heb gedaan om deze vragen beter te kunnen beantwoorden.

Een behandeling kiezen voor patiënten met een goede TTR

Bloedingen en tromboses vergeleken

Gemiddeld genomen zijn DOAC’s minstens zo goed als VKA’s bij boezemfibrilleren. De uitkomsten van behandeling met VKA variëren sterk afhankelijk van de bereikte TTR: er treden beduidend minder bloedingen en tromboses op bij patiënten met een hoge TTR, dan bij patiënten met een lage TTR. De idee van de directe remming van stollingsfactoren met DOAC’s is dat dat veel stabieler verloopt en er dus geen concept bestaat dat analoog is aan de TTR. Hierdoor rijst de vraag of de gelijkwaardigheid (beter gezegd: non-inferioriteit) van DOAC’s misschien bestaat door een sterk voordeel ten opzichte van een VKA-behandeling met slechte TTR, dat een nadeel ten opzichte van een VKA-behandeling met goede TTR verbloemt.

Om deze hypothese te onderzoeken hebben we het Goede Antistolling In noord-Nederland (GAInN) onderzoek uitgevoerd. 241 patiënten die heel goed waren ingesteld op een VKA (hoge TTR én geen bloeding of trombose tijdens de behandeling) hebben meegedaan. Zij werden door het toeval in twee groepen verdeeld: de ene helft ging door met hun huidige behandeling; de andere helft stapte over op een DOAC. We hebben de deelnemers voor een jaar gevolgd, en gekeken hoeveel mensen overleden of een trombose of (ernstige) bloeding kregen.

In beide groepen bleken deze uitkomsten samen even vaak voor te komen. Hiermee vonden we dus geen ondersteuning voor onze hypothese. Dit betekent dat we een patiënt met een hoge TTR dus niet hoeven af te raden over te stappen op een DOAC.

Kwaliteit van leven vergeleken

Patiënten die een VKA gebruiken, moeten geregeld bloed laten prikken om hun INR te bepalen zodat de dosis aangepast kan worden. Bij de DOAC’s zijn INR-bepalingen en dosisaanpassingen passé. Dit kan voor- en nadelen hebben: sommige patiënten geeft het meer vrijheid, maar andere patiënten worden onzeker van het gebrek aan controle, of missen de trombosedienst als aanspreekpunt bij vragen. Patiënten met een hoge TTR hoeven minder vaak hun INR te laten monitoren. De INR-controles zullen voor hen dus een kleinere belasting zijn. Misschien valt het voordeel van een DOAC hierdoor weg, of valt het anders uit. In hoofdstuk 3 hebben we de effecten van de antistollingsbehandeling op de kwaliteit van leven beschreven.

Bij de 241 deelnemers aan de GAInN-studie (zie hierboven) hebben we vragenlijsten afgenomen: aan het begin van de studie, voor ze wisten welk medicijn ze toegewezen zouden krijgen; na een halfjaar; en na een jaar. In de vragenlijsten vroegen we naar hun gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, en naar aspecten van kwaliteit van leven specifiek voor behandeling met antistollingsmiddelen. Alle onderdelen van de vragenlijsten worden gescoord van 0 (heel slecht) tot 100 (heel goed).

Patiënten bleken in het begin al erg tevreden met hun antistollingsbehandeling. Bij de mensen die overstapten naar een DOAC verbeterde dit nog iets verder: ze vonden de nieuwe behandeling gemiddeld genomen iets handiger, en waren gemiddeld tevredener. Maar gemiddeldes zeggen niet alles: voor de meeste mensen waren de verschillen slechts klein. Er waren in beide groepen ook mensen die wel wezenlijk tevredener werden. Als een deelnemer overstapt naar een DOAC, heeft hij of zij een 5% grotere kans om in het algemeen wezenlijk tevredener te worden. Dit percentage is groter bij mensen die aan het begin van de studie niet helemaal tevreden waren met VKA: 13%.

Helaas brengt de overstap naar een ander medicijn ook risico’s met zich mee. Een aantal patiënten kreeg klachten die zij toeschreven aan de overstap naar een DOAC. Vijf van de 121 patiënten stapten om die reden terug over naar een VKA; vier patiënten hadden daarvoor een andere, niet-medische reden. Als we hieruit opmaken dat deze mensen ook minder tevreden waren met een DOAC, blijkt de extra kans om ontevredener te worden 8%. In de groep die vooraf niet volledig tevreden was met VKA was deze kans kleiner: 4%.

Aan het eind van de studie wilden de meeste mensen die toen nog een DOAC gebruikten daarmee door blijven gaan. Het zou zo kunnen zijn dat een DOAC een fijnere optie voor hen was (ondanks dat dit er qua scores op de vragenlijsten niet echt uitkwam), maar het zou ook kunnen dat mensen het overstappen van het ene naar het andere medicijn vervelend vinden. Uit dit onderdeel van de GAInN-studie concluderen we dat een veronderstelde winst in kwaliteit van leven geen goede reden is om alle patiënten met een hoge TTR te adviseren om over te stappen op een DOAC. Patiënten die niet tevreden zijn op VKA hebben meer te winnen bij de overstap naar een DOAC.

Voorspellen van kwaliteit van de behandeling met VKA

In het verleden behaalde resultaten bieden geen garantie voor de toekomst. Toch gingen we daar impliciet van uit, toen we de GAInN-studie deden: we dachten dat patiënten die voorheen goed ingesteld waren, dat ook zouden blijven. Ook de richtlijnen maken zich hier schuldig aan: ze adviseren om patiënten met een slechte TTR om te zetten op een DOAC. Maar de keuzes die we met een patiënt maken, moeten gericht zijn op de toekomst; we kunnen het verleden tenslotte niet meer veranderen. Ik heb daarom onderzocht in hoeverre we de TTR kunnen voorspellen, zodat we daarop de behandeling kunnen aanpassen.

Voorspellen voor start van de behandeling: de SAMe-TT2R2-score

In de Europese richtlijnen werd een makkelijk hulpmiddel genoemd om de TTR van een patiënt te kunnen voorspellen: de SAMe-TT2R2-score. Bij dit hulpmiddel worden punten gegeven voor bepaalde patiëntkarakteristieken (geslacht, leeftijd, gebruik van bepaalde medicijnen, aandoeningen waaraan een patiënt lijdt, roken, en ras). De auteurs beweerden dat hiermee de TTR van een patiënt al vóór de start van de behandeling goed ingeschat kan worden: laag of hoog.

In hoofdstuk 4 hebben we het klinisch nut van de SAMe-TT2R2-score onderzocht. We hebben alle toen beschikbare onderzoeken over de score opgezocht. We wilden deze samenvoegen om daarmee een beter beeld te krijgen (een meta-analyse uitvoeren). Dat kon niet direct, omdat de studies verschilden in hun opzet. Met een nieuwe simulatietechniek konden we dit harmoniseren, en zo toch de studies samenvoegen.

De SAMe-TT2R2-score deelt patiënten in in twee groepen: patiënten met een hoge kans op een slechte TTR, en die met een kleine kans op een slechte TTR. Patiënten met een hoge SAMe-TT2R2-score hadden gemiddeld genomen een lagere TTR. Er zat echter veel overlap tussen de TTR’s die de twee groepen behaalden. Hierdoor verschilde de kans om een TTR ≥70% te krijgen nauwelijks tussen de twee groepen. De score voegt dus weinig toe, en ik zou hem niet adviseren in de medische praktijk.

Voorspellen tijdens de behandeling

In hoofdstuk 5 hebben we gekeken in hoeverre een vorige TTR een toekomstige TTR voorspelt. Hiervoor konden we putten uit de schat aan gegevens van Certe Trombosedienst. Voor ongeveer 18.000 patiënten vergeleken we de TTR over de drie maanden voor en de drie maanden na een bepaald moment. Datzelfde hebben we gedaan met periodes van zes maanden en een jaar. We vonden dat patiënten met een hoge TTR gemiddeld genomen een hogere TTR hielden. Dit verband was echter vrij zwak.

We hebben ook gekeken wat de kans is dat een patiënt een TTR ≥70% houdt, afhankelijk van de TTR daarvoor. Om daarop 50% kans te hebben, moet een patiënt voorheen een TTR van 70% hebben. Patiënten met een hogere TTR hebben meer kans, en patiënten met een lagere TTR minder kans op een adequate TTR. Patiënten en hun artsen krijgen zo een beter idee wat ze kunnen verwachten, en kunnen hierop keuzes voor bepaalde behandelingen baseren.

Een nadeel van de TTR is dat deze niet makkelijk uit het hoofd te berekenen is. Dat beperkt het gebruik hiervan in de spreekkamer. In hoofdstuk 6 hebben we onderzocht of er een makkelijkere manier is om een slechte TTR (<45%) te kunnen voorspellen. Onze onderzoeksgroep had al eerder aangetoond dat als iemand één keer een extreem hoge INR had (INR ≥8), dit negatieve effecten had op de toekomstige TTR. In navolging daarvan hebben wij gekeken of dit ook geldt voor een te lage INR. Omdat een lage INR soms gewenst is (bijvoorbeeld vanwege een operatie), hebben we gekeken naar meerdere opeenvolgende INR’s <2. Als een patiënt meer dan 3x achter elkaar een te lage INR had, bleek dit de kans op een slechte TTR te vergroten (odds ratio van ongeveer 3). De voorspellende waarde nam toe naarmate een patiënt vaker achter elkaar een te lage INR had. Dit is dus een makkelijke manier om patiënten die risico lopen op een slechte kwaliteit van antistolling te identificeren, in de hoop dit te kunnen behandelen.

Verbeteren van de kwaliteit van de behandeling met vitamine-K-antagonisten

Het kunnen voorspellen van de kwaliteit van behandeling met VKA is belangrijk, omdat hierop het beleid kan worden aangepast. Voor veel patiënten is de overstap naar een DOAC bijvoorbeeld het overwegen waard. Sommige patiënten komen hiervoor niet in aanmerking, bijvoorbeeld omdat ze medicijnen gebruiken die niet samengaan met een DOAC, hun nieren slecht werken, of ze een bepaald soort nieuwe hartklep hebben gekregen. Om te zorgen dat ook deze patiënten een zo goed mogelijke behandeling krijgen, hebben we onderzocht wat we kunnen verbeteren aan een behandeling met vitamine-K-antagonisten. We hebben hiervoor gekeken naar het preciezer doseren van acenocoumarol, en naar het overstappen op een langer werkende vitamine-K-antagonist.

Preciezer doseren

Acenocoumarol is in de regio Groningen de meest gebruikte VKA. Acenocoumarol bestaat alleen in tabletten van 1 milligram, die niet consistent in stukjes gedeeld kunnen worden. Dat leidt ertoe dat patiënten die gemiddeld minder dan 1 mg aan acenocoumarol nodig hebben op sommige dagen geen acenocoumarol hoeven in te nemen. Dat kan problematisch zijn, omdat acenocoumarol een relatief korte werkingsduur heeft. Uit eerder onderzoek bleek dat patiënten naarmate hun leeftijd toeneemt gemiddeld genomen een lagere dosis nodig hebben. Tegelijkertijd gaat de bereikte TTR omlaag, en neemt de INR-variabiliteit toe. We vermoedden dat dit samenhangt met de relatief grote dagelijkse variatie in dosering van de acenocoumarol (vergelijk bijvoorbeeld een schema van 2-1-2-1 met 7-6-7-6).

Mogelijk kunnen we de kwaliteit verbeteren door acenocoumarol preciezer te doseren: bijvoorbeeld per halve milligram. Dit hebben we onderzocht in 80 patiënten van 80 jaar of ouder, met een lage dosis acenocoumarol (zie hoofdstuk 7). Zij werden door het toeval in twee groepen verdeeld: de ene groep kreeg de standaardbehandeling, de andere een behandeling waarbij we de acenocoumarol per 0,5 mg doseerden. Hiervoor hebben we speciale tabletten laten maken. Patiënten konden hierdoor een minder sterk wisselend schema krijgen van bijvoorbeeld 3-3-3-3 tabletten (dus 1,5-1,5-1,5-1,5 mg acenocoumarol) in plaats van 2-1-2-1.

We zagen dat hierdoor de TTR iets verbeterde. Het was de bedoeling ook naar de INR-variabiliteit te kijken, maar dit bleek door een ongelukkig toeval niet mogelijk: de beide behandelingsgroepen waren te verschillend in INR-variabiliteit voor het begin van de studie. Een nadeel van de studiebehandeling was dat dit de kans op fouten vergrootte: in het ziekenhuis kregen sommige patiënten de verkeerde dosis, of patiënten gebruikten de verkeerde tabletten. Patiënten waren ook minder tevreden over de behandeling; mogelijk omdat ze meer tabletten moesten innemen, of omdat de studiemedicatie onhandig verpakt was.

Een langer werkend medicijn

Naast de eerdergenoemde poging om het doseerschema stabieler te maken, kunnen we ook een andere VKA gebruiken, die inherent meer stabiel is. Fenprocoumon is een andere VKA die in Nederland beschikbaar is. De halfwaardetijd van fenprocoumon is veel langer dan die van acenocoumarol: gemiddeld 160 uur in plaats van 8-11 uur bij acenocoumarol. Anders gezegd: fenprocoumon heeft een langere werkingsduur dan acenocoumarol. Hoewel acenocoumarol en fenprocoumon eerder vergeleken zijn op TTR en INR-variabiliteit, was nog niet duidelijk hoe goed de overstap van acenocoumarol naar fenprocoumon uitwerkte.

In samenwerking met de trombosedienst uit Maastricht hebben we de gegevens geanalyseerd van patiënten die overgestapt waren van acenocoumarol naar fenprocoumon. We konden gegevens van 491 patiënten gebruiken. Zij waren om verschillende redenen overgestapt: bijvoorbeeld omdat ze een lage dosis acenocoumarol nodig hadden, of een slechte TTR. Over het algemeen verbeterden de TTR en de INR-variabiliteit van de patiënten na de overstap.

Daarmee is echter nog niet bewezen dat de stijging van de TTR het gevolg is van de overstap. Het zou ook kunnen zijn dat we eigenlijk kijken naar “regressie naar het gemiddelde”, waarbij de TTR vanzelf opkrabbelt uit het dal.

We hebben het effect van de overstap proberen te isoleren, door de andere bijna 30.000 patiënten als potentiële controlepatiënten te gebruiken. Hieruit selecteerden we de patiënten die erg leken op de patiënten die overgestapt waren, maar zelf dus niet overgestapt waren. Uit de vergelijking met deze controlegroep bleek dat de overgestapte patiënten het initieel juist slechter deden. Na de overgangsperiode ging het echter wel beter.
Dit ondersteunt onze hypothese dat de overstap naar fenprocoumon de kwaliteit van de behandeling kan verbeteren. Vervolgonderzoek kan zich richten op hoe we de overgangsperiode kunnen verkorten, omdat deze nu nog gepaard gaat met een hoger risico op bloedingen. In de tussentijd kunnen de patiënt en de arts samen de afweging maken of de uiteindelijke verbetering in kwaliteit het waard is om af te wijken van de lokale standaard, met een risico op medicatiefouten van dien.

Conclusie

Toen ik begon met mijn promotie-traject was men in Nederland nog terughoudend met het voorschrijven van DOAC’s. Snel daarna begonnen de DOAC’s echter aan een razendsnelle opmars. Inmiddels gebruiken meer patiënten een DOAC dan een VKA. Uit het GAInN-onderzoek weten we dat we hiertegen geen bezwaar hoeven te hebben, in ieder geval niet omdat de TTR van een patiënt voorheen hoog was.

Aan de hand van de resultaten van onderzoek uit dit proefschrift kunnen zorgverleners een betere inschatting maken van de te verwachten TTR van een patiënt. Hiermee kunnen ze samen met de patiënten een geïnformeerd besluit nemen over hun behandeling. Gaat de patiënt overstappen op een DOAC? Als hij of zij dat niet wil of kan, wat voor mogelijkheden zijn er dan? Nu weten we ook of preciezer doseren of overstappen op een langwerkend medicijn zin heeft.

Leave a Reply

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.